Eyeshield 21 cuenta la historia de un chico llamado Sena Kobayakawa, un joven que no destaca mucho, y que muchas veces es maltratado por sus compañeros, lo que le ha dado una gran habilidad en sus piernas, ya que para escapar del abuso puede correr a gran velocidad. .Entra en el club de fútbol-americano, los Deimon Devil Bats, donde el quarterback que al ver suvelocidad, lo fuerza a jugar como runnerback y lo hace jugar de incógnito con un casco con visera. Así se convierte en Eyeshield 21, el "hombre con las piernas de velocidad de la luz".

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